De Europese Commissie heeft Ofev (nintedanib) goedgekeurd voor de behandeling van idiopathische pulmonale fibrose (IPF). IPF is een invaliderende en uiteindelijk dodelijke longziekte. De mediane overleving vanaf het moment van diagnose is 2-3 jaar[1].
“Dat deze behandeling nu in Europa is goedgekeurd, is voor patiënten met deze chronische invaliderende aandoening een belangrijke stap in de goede richting. Zij krijgen er nu een behandelmogelijkheid bij”, aldus Prof. Klaus Dugi, Chief Medical Officer van Boehringer Ingelheim.
INPULSIS onderzoeken
De Europese goedkeuring is gebaseerd op de uitkomsten van de INPULSIS onderzoeken. Dit waren identiek opgezette fase III studies waaraan 1066 IPF-patiënten uit 24 landen meededen. De INPULSIS onderzoeken laten zien dat nintedanib de ziekteprogressie vertraagt en de jaarlijkse achteruitgang in longfunctie met 50% vermindert. Dat geldt ook voor IPF-patiënten in het beginstadium van de aandoening (geforceerde vitale capaciteit (FVC) >90% van de voorspelde waarde), patiënten met beperkte fibrose (geen honingraatvorming) op de CT-scan en voor patiënten met bijkomend emfyseem[2]. Nintedanib heeft in twee identiek opgezette fase III studies het primaire eindpunt gehaald en is met tweemaal daags één capsule eenvoudig in het gebruik. Nintedanib blijkt bovendien de kans op een geadjudiceerde acute IPF-exacerbatie te verkleinen met 68%.
“De behandelmogelijkheden voor IPF-patiënten zijn beperkt”, zegt onderzoeker prof. Luca Richeldi, hoogleraar luchtwegaandoeningen en titularis van de leerstoel ‘Chair of Interstitial Lung Disease’ van de University of Southampton in het Verenigd Koninkrijk. “Dankzij de goedkeuring van nintedanib in Europa is er voor patiënten met deze levensbedreigende aandoening een extra behandeloptie”.
Wereldwijd komt IPF voor bij circa 14-43 op de 100.000 personen[3,4]. De aandoening komt vooral voor bij mensen ouder dan 50 jaar[5]. IPF resulteert in permanente littekenvorming in de longen en leidt ertoe dat de longen minder goed in staat zijn om belangrijke organen van zuurstof te voorzien[6,7].
“Het is fantastisch dat we voor IPF-patiënten nu uit meerdere behandelingen kunnen kiezen. Deze goedkeuring biedt hoop aan patiënten met deze ernstige aandoening en aan hun mantelzorgers, wat heel belangrijk voor ze is”, zegt dr. Toby Maher, specialist luchtwegaandoeningen in het Royal Brompton Hospital in Londen, Verenigd Koninkrijk.
Over de fase III INPULSIS onderzoeken met nintedanib
In de dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde INPULSIS onderzoeken, waaraan 1066 patiënten in 24 landen deelnamen, werd gedurende 52 weken het effect beoordeeld van oraal nintedanib 150 mg tweemaal daags op de jaarlijkse afname van de geforceerde vitale capaciteit (FVC) bij patiënten met IPF. De onderzoeken waren identiek opgezet, met dezelfde dosering, inclusiecriteria en eindpunten.2,8 Het primaire eindpunt was de jaarlijkse afname van de FVC (uitgedrukt in ml in 52 weken). De belangrijkste secundaire eindpunten waren: verandering vanaf baseline in de gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven, zoals beoordeeld aan de hand van de Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), en tijd tot de eerste acute exacerbatie.
De belangrijkste uitkomsten waren[2]:
· nintedanib vertraagt de ziekteprogressie bij IPF doordat het de jaarlijkse afname van de longfunctie met 50% vermindert in vergelijking met placebo;
· nintedanib verlaagt het risico op ‘adjudicated’ acute exacerbaties met 68% in de gepoolde dataset;
· nintedanib had significant voordeel versus placebo op de SGRQ-totaalscore in INPULSIS-2, maar er was geen verschil tussen beide groepen in INPULSIS-1.
In beide INPULSIS-onderzoeken waren de meest voorkomende bijwerkingen gastro-intestinaal van aard, licht tot matig in ernst, doorgaans behandelbaar en zelden reden tot staken van de behandeling[2 ].Het percentage patiënten met ernstige bijwerkingen was in alle groepen vergelijkbaar[2].
De meest voorkomende bijwerking van nintedanib was diarree. Diarree werd gemeld door 62% van de nintedanib-gebruikers vs. 19% van de placebogebruikers in INPULSIS-1. Voor IPULSIS-2 waren deze percentages 63% en 18%. Minder dan 5% van de nintedanib–gebruikers staakte de behandeling vanwege diarree[2].
Over Ofev (nintedanib)
Nintedanib is een ‘klein molecuul’-tyrosinekinaseremmer die is ontwikkeld door Boehringer Ingelheim[9]. Nintedanib, één capsule tweemaal daags, vertraagt de ziekteprogressie doordat het de jaarlijkse afname van de longfunctie vermindert met 50% bij patiënten met uiteenlopende kenmerken[2]. Dit betrof onder meer patiënten met de ziekte in een vroeg stadium (FVC > 90% van voorspeld), patiënten zonder honingraatvormige afwijkingen op de HRCT-scan (hoge resolutie-computertomografie) en patiënten met emfyseem[2]. Nintedanib vermindert de kans op ’adjudicated’ acute exacerbaties‡ met 68%[2]. Dit kan van groot belang zijn, omdat ongeveer 50% van de patiënten die in het ziekenhuis worden opgenomen vanwege een acute exacerbatie van IPF, tijdens het ziekenhuisverblijf overlijdt[10]. De bijwerkingen van nintedanib kunnen bij de meeste patiënten effectief worden behandeld[2].
Nintedanib blokkeert groeifactorreceptoren waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor het optreden van longfibrose. De belangrijkste receptoren die door nintedanib worden geblokkeerd zijn: de ‘platelet-derived’-groeifactorreceptor (PDGFR), fibroblastgroeifactorreceptor (FGFR) en vasculair-endothelialegroeifactorreceptor (VEGFR)[9,11,12]. Door blokkering van de signaalroutes wordt de fibrosering geremd[9,11,13].
· Op 15 oktober 2014 werd Ofev (nintedanib) door de Amerikaanse geneesmiddelenautoriteit (FDA) goedgekeurd voor de behandeling van IPF.
· Op 20 november 2014 bracht het CHMP een positief advies uit voor nintedanib bij de behandeling van IPF.
· Op 21 november 2014 heeft de Europese Commissie ook een Europese vergunning verleend voor het in de handel brengen nintedanib (onder de merknaam Vargatef®) voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom.
Over idiopathische pulmonale fibrose
Idiopathische pulmonale fibrose (IPF) is een chronische, progressieve, sterk invaliderende en uiteindelijk dodelijke longziekte waarvoor maar weinig behandelmogelijkheden zijn[1]. IPF komt wereldwijd voor bij 14–43 op de 100.000 mensen[3,4]. IPF wordt gekenmerkt door progressieve verlittekening van het longweefsel en afname van de longfunctie in de tijd[7,11]. Het ontstaan van verlittekend weefsel wordt fibrose genoemd. In de loop van de tijd, naarmate het weefsel dikker en stugger wordt met littekenvorming, verliezen de longen hun vermogen om zuurstof op te nemen en af te geven aan de bloedstroom en krijgen vitale organen onvoldoende zuurstof.6 Hierdoor hebben mensen met IPF last van kortademigheid en hoesten en hebben ze vaak moeite met de dagelijkse lichamelijke activiteiten[14].
Referenties
[1] Raghu G, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:788-824.
[2] Richeldi L, et al. Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2014;370:2071-82.
[3] Raghu G, et al. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis.
Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:810-816.
[4] Fernández Pérez E, et al. Incidence, prevalence, and clinical course of idiopathic pulmonary fibrosis: a population-based study. Chest. 2010;137:129-37.
[5] American Thoracic Society. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Diagnosis and Treatment. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646–664.
[6] Collard H, et al. Acute Exacerbations of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:636–643.
[7] NHLBI, NIH. What Is Idiopathic Pulmonary Fibrosis? nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/ipf/. Last Accessed January 2015.
[8] Richeldi L, et al. Design of the INPULSIS® Trials: Two phase 3 trials of nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med. 2014;108:1023-30.
[9] Richeldi L, et al. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2011;365:1079-1087.
[10] Song JW, et al. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: incidence, risk factors and outcome. Eur Respir J. 2011;37:356-363.
[11] Selman M, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: prevailing and evolving hypotheses about its pathogenesis and implications for therapy. Ann Intern Med. 2001;134:136-51.
[12] Hilberg F, et al. BIBF 1120: triple angiokinase inhibitor with sustained receptor blockade and good antitumor efficacy. Cancer Res. 2008;68:4774-4782.
[13] Wollin L, et al. Antifibrotic and Anti-inflammatory Activity of the Tyrosine Kinase Inhibitor Nintedanib in Experimental Models of Lung Fibrosis.
J Pharmacol Exp Ther. 2014;349:209–220.
[14] Pulmonary Fibrosis Foundation. Symptoms. pulmonaryfibrosis.org/life-with-pf/about-pf. Last Accessed January 2015.
